Saponin tam thất và vai trò bảo vệ tim mạch

Giới thiệu

Tam thất, còn được gọi là radix notoginseng, là một loại thuốc thảo dược được chế biến từ rễ của loại thảo mộc Panax notoginseng. Theo truyền thống, nó được sử dụng như một loại thuốc cầm máu để kiểm soát chảy máu bên trong và bên ngoài trong hàng ngàn năm. Theo lý thuyết của y học cổ truyền, Tam thất có vị ngọt, đắng và đi vào các kinh tâm, tâm bào và can, có chức năng kích hoạt lưu thông máu của toàn bộ cơ thể. Với sự chú ý ngày càng tăng đối với y học bổ sung và thay thế, các sản phẩm tự nhiên đã được sử dụng lâm sàng trên toàn thế giới để điều trị các bệnh tim mạch do tác dụng giãn mạch và hạ huyết áp của chúng có hiệu quả tốt. Hiện nay, Tam thất là một loại thảo mộc thường được sử dụng để cầm máu, phục hồi và bổ sung máu đã được sử dụng để điều trị bệnh tim mạch. Nó ngày càng được chú ý ở cả các nước đang phát triển và các nước phát triển, vì hiệu quả và tác dụng phụ thấp hơn. Hơn nữa, nó có chức năng bảo vệ cơ tim, đặc biệt là cải thiện tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu sau liệu pháp can thiệp động mạch vành qua da.

Thành phần hóa học của tam thất rất phức tạp. Các nghiên cứu hiện đại đã chỉ ra rằng tam thất bao gồm saponin, dencichine, polysaccharides, amino acid, flavonoid, phytosterol, acid béo, dầu dễ bay hơi, hydrocarbon axetilen aliphatic và các nguyên tố vi lượng. Saponin Panax notoginseng là một trong những thành phần hoạt tính chính của Panax. Cho đến nay, hai mươi bảy saponin đã được xác định và chín trong số đó bao gồm notoginsenoside R1, ginsenoside Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, Rf và Rg1 đã được định lượng từ các bộ phận khác nhau của Panax. Hầu hết các thành phần monome này là 20(S)-protopanaxadiol và 20(S)-protopanaxatriol. Ngoài ra còn có rất nhiều monome giống nhau so với saponin của nhân sâm và nhân sâm Mỹ, chẳng hạn như ginsenosides Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re và gypenoside. Trong số đó, hàm lượng Rg1 và Rb1 cao hơn, là saponin chính của rễ tam thất. Ginsenoside Rb1 có thể thúc đẩy sự hình thành các sợi thần kinh và duy trì chức năng của nó để ngăn ngừa rối loạn chức năng tình dục, ức chế hệ thần kinh trung ương, thúc đẩy tổng hợp protein huyết thanh, thúc đẩy tổng hợp và phân hủy cholesterol, và ức chế sự phân hủy chất béo trung tính và phản ứng chống tan máu. Ginsenoside Rg1 có thể kích thích hệ thần kinh trung ương, ngăn ngừa rối loạn chức năng tình dục, tăng cường trí nhớ, loại bỏ mệt mỏi, thúc đẩy tổng hợp DNA và RNA, ức chế kết tập tiểu cầu. Hoạt động sinh lý của ginsenoside Rc chủ yếu là ức chế hệ thần kinh trung ương, do đó có thể gây ra hiện tượng xuất thần. 

Dược lý tim mạch

Tác dụng chống tiểu cầu và chống đông máu

Các liệu pháp chống huyết khối dài hạn, cụ thể là thuốc chống tiểu cầu đường uống và thuốc chống đông máu, đã chứng minh các tác dụng lâm sàng khác nhau đối với các bệnh tim mạch, chẳng hạn như bệnh tim mạch vành, tăng huyết áp, suy tim, rung nhĩ và bệnh van tim. Aspirin đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ huyết khối và các biến cố thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, khả năng kháng aspirin, được mô tả là một số hiện tượng, bao gồm các biến chứng chống huyết khối, kéo dài thời gian chảy máu và ức chế quá trình tổng hợp thromboxane, tạo động lực cho việc nghiên cứu các sản phẩm chống tiểu cầu mới có hiệu quả cao và ít tác dụng phụ hơn. Sanchi được coi là nguồn cung cấp hợp chất dẫn đầu tốt cho liệu pháp chống tiểu cầu và chống đông máu mới. Notoginsenosides được phân lập từ Sanchi có thể ức chế cả kết tập tiểu cầu của huyết tương giàu tiểu cầu và tiểu cầu đã rửa sau khi cảm ứng. Ở tiểu cầu được xử lý bằng Notoginsenosides, nồng độ protein liên kết với thụ thể yếu tố tăng trưởng 2, thrombospondin 1 và tubulin alpha 6 tăng lên, trong khi nồng độ thioredoxin, Cu-Zn superoxide dismutase, protein DJ-1, peroxiredoxin 3, protein giống thioredoxin 2, chất ức chế ribonuclease, thành viên kênh kali phân họ V 2, chuỗi nhẹ điều hòa myosin 9 và thụ thể laminin 1 giảm. Phân tích nồng độ các loài oxy phản ứng cũng chỉ ra rằng có thể làm giảm nồng độ oxy phản ứng trong tiểu cầu. Cả Panax notoginseng thô và hấp đều có thể ức chế đáng kể sự kết tập tiểu cầu và đông máu huyết tương. Ngoài ra, Panax notoginseng hấp có tác dụng chống tiểu cầu và chống đông máu mạnh hơn đáng kể so với chiết xuất thô và tác dụng chống tiểu cầu và chống đông máu tăng lên khi thời gian hấp tăng lên. Một nghiên cứu khác đã chứng minh rằng tác dụng chống tiểu cầu và chống đông máu trong ống nghiệm được chuyển thành kéo dài thời gian chảy máu ở chuột trong cơ thể sống sau khi uống chiết xuất thô và hấp. Các nghiên cứu khác cũng báo cáo rằng notoginsenoside R1 làm tăng tổng hợp chất hoạt hóa plasminogen loại mô và làm giảm hoạt động của chất ức chế chất hoạt hóa plasminogen-1 trong các tế bào nội mô người được nuôi cấy từ các nguồn mạch khác nhau. 
Notoginsenoside R1 có thể làm tăng tiềm năng tiêu sợi huyết trong ống nghiệm bằng cách tăng sản xuất hoạt hóa plasminogen loại mô và u-PA. Tác dụng tiềm tàng này của notoginsenoside R1 đối với việc cải thiện hệ thống tiêu sợi huyết có thể góp phần vào tác dụng của thuốc thảo dược Panax notoginseng trong điều trị các bệnh tim mạch.

Bảo vệ tế bào cơ tim khỏi apoptosis

Tăng apoptosis tế bào cơ tim thường được quan sát thấy trong suy tim sau thiếu máu cục bộ cơ tim cấp tính. Căng thẳng oxy hóa đóng vai trò quan trọng trong hoại tử mô và tổn thương tái tưới máu trong quá trình này. Bảo vệ các tế bào cơ tim khỏi apoptosis là một phương pháp tiếp cận có triển vọng để hạn chế kích thước nhồi máu trong quá trình tái thông mạch ở bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ cơ tim cấp tính. Cơ chế bảo vệ tim liên quan đến việc giảm các gốc tự do có nguồn gốc từ oxy, tình trạng toan kéo dài trong quá trình tái tưới máu sớm và truyền tín hiệu làm giảm nhiều biểu hiện của tổn thương tái tưới máu bằng cách ức chế sự mở của lỗ chuyển tiếp tính thấm ty thể, một kênh không đặc hiệu nằm ở màng trong ty thể. Tác dụng bảo vệ và cơ chế phân tử tiềm ẩn của Panax notoginseng đối với quá trình apoptosis ở tế bào H9c2 trong ống nghiệm và mô hình tổn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim ở chuột trong cơ thể sống đã được nghiên cứu. Tuy nhiên, tác dụng này đã bị chặn trong ống nghiệm bởi LY294002, một chất ức chế PI3K đặc hiệu. Tác dụng chống apoptosis của Saponin Panax notoginseng được trung gian bằng cách ổn định Delta Psi trong tế bào H9c2. Hơn nữa, các chỉ số của phân suất tống máu thất trái, độ co ngắn thất trái, kích thước thất trái ở cuối kỳ tâm trương và kích thước thất trái ở cuối kỳ tâm thu cho thấy Saponin Panax notoginseng cải thiện chức năng tim của chuột. Họ phát hiện ra rằng Panax notoginseng có thể bảo vệ các tế bào cơ tim khỏi chứng apoptosis do thiếu máu cục bộ ở cả mô hình trong ống nghiệm và trong cơ thể sống thông qua kích hoạt con đường truyền tín hiệu PI3K/Akt. Nghiên cứu trong ống nghiệm cũng cho thấy rằng Panax notoginseng có tác dụng đáng kể đến chứng apoptosis tế bào cơ tim ở chuột do Ang II gây ra bằng cách làm giảm tình trạng quá tải canxi nội bào. 

Thúc đẩy sự hình thành mạch máu tim

Mặc dù xơ vữa động mạch lan rộng ngăn cản việc tái thông hoàn toàn, ngày càng có nhiều bệnh nhân được giới thiệu để phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Nhiều liệu pháp sinh mạch mới đang được đánh giá như là phương pháp bổ sung cho ghép bắc cầu hoặc là liệu pháp duy nhất cho những bệnh nhân không phải là ứng cử viên cho phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản đã được đưa ra dưới dạng liệu pháp protein hoặc dưới dạng liệu pháp gen bằng cách chuyển gen bằng DNA trần hoặc với các vectơ adenovirus. Tuy nhiên, những hạn chế của liệu pháp yếu tố tăng trưởng bao gồm nguy cơ tác dụng toàn thân gây ra sự hình thành mạch có vấn đề ở võng mạc hoặc làm tăng khả năng phát triển và di căn của các khối u tiềm ẩn. 

Tác dụng chống thiếu máu cục bộ cơ tim và thiếu oxy

Chống thiếu máu cục bộ/thiếu oxy cơ tim vẫn là thách thức trong điều trị bệnh tim mạch vành. Người ta thường chấp nhận rằng các phương pháp điều trị hiệu quả đối với bệnh tim thiếu máu cục bộ là cải thiện sự cân bằng oxy cơ tim giữa cung và cầu ở tim thiếu máu cục bộ, bằng cách tăng lưu lượng máu động mạch vành hoặc giảm chức năng cơ học của tim hoặc cả hai. Các loại thuốc chống đau thắt ngực truyền thống bao gồm nitrat, thuốc chẹn beta và thuốc chẹn kênh canxi, được cho là cải thiện sự cân bằng oxy cơ tim với những thay đổi trong các thông số huyết động. Tuy nhiên, những loại thuốc này cũng gây thêm tổn thương cho chức năng tim yếu. Do đó, các nhà nghiên cứu đang cố gắng tìm ra phương tiện hiệu quả hơn với ít tác dụng phụ hơn để ngăn ngừa và điều trị thiếu máu cục bộ cơ tim. Để nghiên cứu tác dụng của chiết xuất Saponin Panax notoginseng đối với các tổn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim trong cơ thể sống, người ta thấy rằng Saponin Panax notoginseng có thể hữu ích về mặt điều trị để cải thiện các tổn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim bằng cách giảm stress oxy hóa và ức chế chuỗi phản ứng viêm. Saponin Panax notoginseng  hạn chế stress oxy hóa liên quan đến tổn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim như bằng chứng là giảm malondialdehyde và tăng hoạt động của superoxide dismutase. Trong khi đó, chuỗi phản ứng viêm bị ức chế như bằng chứng là giảm các cytokine như yếu tố hoại tử khối u –α, protein phản ứng C và interleukin-1β. Các nghiên cứu khác cũng nghiên cứu tác dụng bảo vệ và cơ chế của ginsenoside Rg1 trong mô hình thiếu oxy/tái tạo oxy (H/R) của tế bào cơ tim. Kết quả cho thấy rằng xử lý trước bằng ginsenoside Rg1 làm giảm giải phóng lactate dehydrogenase và tăng khả năng sống của tế bào theo cách phụ thuộc vào liều lượng. Phân tích huỳnh quang cũng chứng minh ginsenoside Rg1 làm giảm oxy phản ứng nội bào và ức chế mức [Ca(2+)] nội bào, điều này cho thấy khả năng bảo vệ cơ tim của ginsenoside Rg1 trong quá trình thiếu oxy/tái tạo oxy một phần là do tác dụng chống oxy hóa và cân bằng canxi nội bào của nó.

Tác dụng hạ lipid

Thuốc hạ lipid đã được chứng minh là làm giảm cả lipoprotein gây xơ vữa động mạch và bệnh tật và tử vong do tim mạch. Mặc dù hiệu quả của thuốc hạ lipid (nhiều loại statin) trong việc làm giảm lipoprotein gây xơ vữa động mạch và tình trạng viêm mạch máu thay đổi đáng kể, những tác động của những khác biệt này đối với kết quả lâm sàng vẫn chưa được biết rõ. Các chiến lược thay thế và mức mục tiêu để giảm lipid vẫn là một vấn đề quan trọng để giảm nguy cơ mắc các biến cố tim mạch. Để khám phá những lợi ích tiềm tàng trong các rối loạn tim mạch liên quan đến cholesterol dư thừa và tăng lipid máu, các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu tác dụng của Sanchi đối với chứng tăng lipid máu và stress oxy hóa ở chuột Sprague-Dawley đực được nuôi bằng chế độ ăn nhiều chất béo, dẫn đến giảm đáng kể nồng độ cholesterol toàn phần, triglyceride và cholesterol lipoprotein mật độ thấp trong huyết thanh, với sự gia tăng nồng độ cholesterol lipoprotein mật độ cao trong huyết thanh. Ngoài ra, kết quả cũng cho thấy mức độ HMG-CoA reductase gan giảm.

Tác dụng ức chế phản ứng viêm

Phản ứng viêm đóng vai trò quan trọng trong bệnh tim mạch bao gồm quá trình xơ vữa động mạch, phì đại tim, tổn thương nội mạc và nhồi máu cơ tim. Tế bào dạng sợi (DC) đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa cả tình trạng viêm và khả năng miễn dịch thích ứng. Chiết xuất Notoginseng có khả năng điều chỉnh hoạt hóa do phối tử thụ thể giống toll gây ra đối với các tế bào DC2.4 nuôi cấy. Sự ức chế sản xuất TNF-alpha phụ thuộc vào thời gian ở các tế bào được kích thích bằng cách xử lý trước hoặc xử lý đồng thời notoginseng nhưng không phải sau khi bổ sung chiết xuất thảo dược sau đó. Ngoài ra, ginsenoside Rg1 ức chế hiệu quả hơn sản xuất cytokine được kích thích bởi các tế bào DC2.4 so với ginsenoside Rb1.

Ức chế tăng sản nội mạc và tăng sinh tế bào cơ trơn

Sự tăng sinh bất thường của các tế bào cơ trơn mạch máu đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành xơ vữa động mạch và tái hẹp. Tuy nhiên, các cơ chế cơ bản của tác động này vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Một số bằng chứng đã chứng minh rằng PNS có thể ức chế tăng sản nội mạc mạch máu và sự tăng sinh tế bào cơ trơn (SMC), ức chế sự biểu hiện của nhiều yếu tố tăng trưởng khác nhau và gây ra sự biệt hóa, trưởng thành và apoptosis của tế bào cơ trơn mạch máu. Một nghiên cứu khác kết luận rằng Saponin Panax notoginseng có thể ức chế đáng kể sự tăng sinh của tế bào cơ trơn mạch máu do huyết thanh tăng lipid máu gây ra. Huyết thanh tăng lipid máu có thể thúc đẩy sự tăng sinh của tế bào cơ trơn mạch máu, trong khi Saponin Panax notoginseng có thể làm suy yếu đáng kể tác dụng này.

Tác dụng chống xơ vữa động mạch

Xơ vữa động mạch (AS) là một bệnh tim mạch toàn thân với cơ chế sinh bệnh phức tạp liên quan đến sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu, rối loạn chức năng nội mô, lắng đọng lipid, stress oxy hóa và viêm mãn tính. Rối loạn chức năng nội mô đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành xơ vữa động mạch. Sự mất cân bằng giữa việc gây apoptosis tế bào cơ trơn mạch máu và ức chế apoptosis tế bào cơ trơn mạch máu là nguyên nhân gây tổn thương nội mô. Một trong những chất quan trọng nhất gây apoptosis tế bào cơ trơn mạch máu là NO, có tác dụng giãn mạch máu. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng Saponin Panax notoginseng có thể làm giảm xơ vữa động mạch bằng các cơ chế khác nhau. Kết quả cho thấy Saponin Panax notoginseng phát huy tác dụng điều trị xơ vữa động mạch thông qua tác dụng chống viêm, bao gồm giảm biểu hiện gen của một số yếu tố gây viêm, chẳng hạn như integrin, interleukin- (IL-)18, IL-1beta và metalloproteinase ma trận-2 (MMP-2) và MMP-9. Ngoài ra, Saponin Panax notoginseng được phát hiện làm tăng biểu hiện của IkappaBalpha, đồng thời làm giảm biểu hiện của NF-kappaB/p65, cho thấy cơ chế có thể chịu trách nhiệm cho tác dụng của PNS có liên quan đến con đường truyền tín hiệu NF-kappaB, đi kèm với phản ứng viêm. Saponin Panax notoginseng có thể thúc đẩy quá trình hình thành mạch máu mới bằng cách điều chỉnh các con đường truyền tín hiệu VEGF-KDR/Flk-1 và PI3K-Akt-eNOS trong các tế bào nội mô tĩnh mạch rốn của con người. Ngoài ra, Saponin Panax notoginseng cũng được chứng minh là thúc đẩy những thay đổi trong các mạch máu dưới ruột ở cá ngựa vằn như một đặc điểm của tác dụng chống hình thành mạch máu mới.

Trong nghiên cứu trong tương lai về Saponin Panax notoginseng hoặc thảo dược khác cho điều trị các bệnh tim mạch, cần phải tiến hành nghiên cứu có hệ thống về cơ chế của thảo dược. Đề xuất rằng Saponin Panax notoginseng là một loại thuốc thảo dược quan trọng để bảo vệ tim mạch; tuy nhiên, nó cũng có thể được sử dụng như một tác nhân chống tăng huyết áp dựa trên kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi. Người ta đã chứng minh rằng Saponin Panax notoginseng có tác dụng đảo ngược chứng phì đại thất, bảo vệ các cơ quan đích, cải thiện chức năng mạch máu và các tác dụng giãn mạch phụ trợ khác. Do đó, cần có thêm các nghiên cứu in vivo để khám phá và xác minh tác dụng tiềm tàng nhằm cung cấp hướng dẫn chính xác cho việc sử dụng lâm sàng và khám phá thuốc mới. Trong khi đó, có thể tiến hành các nghiên cứu nghiêm ngặt hơn để chứng minh hiệu quả của Saponin Panax notoginseng trong điều trị các bệnh tim mạch bằng cách chuyển các tác dụng dược phẩm này vào thực hành lâm sàng, nhằm chỉ ra các tác động đa mục tiêu của nó và cuối cùng là cải thiện hiệu quả lâm sàng.

BS. Phạm Thị Hồng Vân