Tác dụng của nhân sâm và ginsenosides đối với hệ thần kinh trung ương

Giới thiệu

Nhân sâm là bất kỳ một trong những loại cây lâu năm, thuộc chi Panax và họ Araliaceae. Trong số mười một loài nhân sâm khác nhau thường được gọi là nhân sâm, ba loài nhân sâm, tức là Panax ginseng (thường được gọi là nhân sâm hoặc nhân sâm Hàn Quốc), P. quinquefolius (thường được gọi là nhân sâm Mỹ) và P. notoginseng (thường được gọi là notoginseng Trung Quốc hoặc tam thất) là ba loại thảo mộc nhân sâm được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. Ngày càng có nhiều ấn phẩm được cho là có tác dụng của nhân sâm và ginsenosides đối với các rối loạn hệ thần kinh trung ương. Các rối loạn này ở hệ thần kinh trung ương không chỉ giới hạn ở các bệnh mục tiêu truyền thống như căng thẳng và thiếu máu cục bộ mà còn mở rộng sang các rối loạn thần kinh và tâm thần được công nhận gần đây hơn bao gồm bệnh Alzheimer và rối loạn tăng động giảm chú ý.

Gần đây, một số bài đánh giá đã được công bố về vai trò của nhân sâm hoặc ginsenosides đối với các chức năng thần kinh hoặc các protein mục tiêu có thể có bao gồm các loại kênh ion khác nhau. Nhân sâm và ginsenosides cải thiện khả năng học tập và trí nhớ được xác định bằng phân tích hành vi theo cơ chế liên quan đến sự thay đổi tính dẻo của khớp thần kinh và tăng quá trình tạo tế bào thần kinh, do đó ảnh hưởng đến mật độ tế bào thần kinh ở hồi hải mã. Và về vai trò của nhân sâm và ginsenosides trong việc điều hòa sự tăng sinh và biệt hóa tế bào gốc cũng như sự hiểu biết toàn diện hơn về vai trò dinh dưỡng thần kinh cổ điển của nhân sâm có thể mang lại sự nhiệt tình trong việc nghiên cứu vai trò của nhân sâm trong các rối loạn hệ thần kinh trung ương như đột quỵ, bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, xơ cứng teo cơ một bên và bệnh Huntington. Hiện tại, tác dụng được nghiên cứu rộng rãi nhất của nhân sâm và các hợp chất liên quan là tác dụng của chúng đối với đột quỵ và bệnh Alzheimer.

Bệnh alzheimer

Với sự hiểu biết sâu sắc về bệnh sinh lý phân tử và tế bào cũng như thần kinh học của bệnh Alzheimer trong vài thập kỷ qua, nhiều mục tiêu hợp lý để điều trị đã được đề xuất bao gồm nhưng không giới hạn ở những mục tiêu sau: 1) tăng hấp thu choline trong hệ thần kinh trung ương, 2) giải phóng acetylcholine từ hồi hải mã, 3) tăng hoạt động hoặc biểu hiện của choline acetyltransferase, 4) bảo vệ chống lại các tác động thần kinh độc hại do protein Aβ hoặc tau gây ra bằng một số cơ chế bao gồm ức chế viêm thần kinh, tăng sản xuất yếu tố dinh dưỡng thần kinh và điều hòa các quá trình chết rụng tế bào, 5) sửa chữa các mạng lưới tế bào thần kinh bị tổn thương do Aβ bằng cách tăng sinh tế bào thần kinh và tính dẻo của khớp thần kinh, và 6) giảm mức độ Aβ bằng cách giảm sản xuất hoặc tăng đào thải. 

Điều hòa sự phát triển của sợi thần kinh và tính dẻo của khớp thần kinh

Dựa trên thực tế rằng saponin loại protopanaxadiol là thành phần hoạt động trung gian cho sự phát triển nhánh thần kinh trong u nguyên bào thần kinh SK-N-SH ở người, người ta đã chứng minh rằng ginsenoside Rb1 và các hợp chất chuyển hóa đường ruột M1 của nó đã phục hồi trí nhớ không gian bị suy yếu và mức độ biểu hiện của NF-H đã phosphoryl hóa và synaptophysin trong mô hình động vật mắc bệnh Alzheimer do tiêm Aβ(25-35) vào não thất. Ở các tế bào thần kinh vỏ não nuôi cấy, M1 làm tăng sự phát triển nhánh sợi trục ngay cả sau khi quá trình thoái hóa nhánh thần kinh diễn ra chậm, cho thấy tiềm năng tái tạo thần kinh của hợp chất này. Tiềm năng phát triển nhánh thần kinh tương tự của saponin nhân sâm thô cũng đã được báo cáo ở các tế bào thần kinh vỏ não chuột nuôi cấy. Ngoài ra, ginsenoside Rb1 làm tăng cường sự phát triển nhánh thần kinh do yếu tố tăng trưởng thần kinh làm trung gian ở hạch rễ lưng phôi gà nuôi cấy. Sự phát triển của sợi thần kinh là một trong những thay đổi kiểu hình quan trọng nhất trong quá trình tái tổ chức mạng lưới, có thể là một trong những thay đổi về tế bào và phân tử xảy ra trong quá trình dẻo dai của synap, điều này cho thấy rằng tác dụng kéo dài sợi thần kinh quan sát được của nhân sâm có thể là cơ sở cho tác dụng tăng cường trí nhớ của nhân sâm trong cả điều kiện bình thường và bệnh lý.

Bảo vệ thần kinh

Ginsenosides có tác dụng bảo vệ thần kinh trực tiếp chống lại sự kích thích của glutamate hoặc Aβ. Trong các tế bào PC12 nuôi cấy, glutamate làm giảm khả năng sống của tế bào và tăng nồng độ canxi nội bào và quá trình peroxy hóa lipid, bằng chứng là sản xuất quá mức malondialdehyde và nitric oxide, tất cả đều được ngăn ngừa bởi ginsenosides. Tác dụng chống oxy hóa của nhân sâm cũng đã được chứng minh trong một nghiên cứu cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh của chiết xuất nhân sâm trong tế bào u nguyên bào thần kinh người SY-5Y. Điều trị các tế bào SY-5Y bằng cyclosporine A ức chế hoạt động của calcineurin, dẫn đến tăng phosphoryl hóa protein tau. Tiền xử lý chiết xuất nhân sâm làm tăng cường hiệu quả hoạt động calcineurin, cải thiện quá trình phosphoryl hóa tau, cung cấp hoạt động bảo vệ thần kinh có thể. Xử lý ginsenoside Rg2 làm giảm hiệu quả và đáng kể độc tính do glutamate gây ra và những thay đổi trong các yếu tố đã đề cập ở trên. Ngoài ra, ginsenoside Rg2 làm giảm mức độ biểu hiện protein tăng lên do glutamate gây ra như calpain II, caspase-3 và Aβ(1-40) trong tế bào PC12. Ngoài ra, xử lý chiết xuất nước của nhân sâm Mỹ làm giảm đáng kể quá trình apoptosis tế bào của tế bào SH5-SY do Aβ(25-35) gây ra, được xác định bằng cách nhuộm bằng Hoechst 33258. Xử lý 50 μM Aβ(25-35) trong 48 giờ cũng gây ra độc tính tế bào ở các tế bào PC12 và xử lý ginsenoside Rg1 ức chế hoạt động của β-secretase trong ống nghiệm và bảo vệ các tế bào PC12 khỏi chết tế bào cùng với ức chế giải phóng nitric oxide, peroxy hóa lipid, sản xuất các loài oxy phản ứng và tăng nồng độ canxi nội bào. 

Tác dụng chống viêm

Do phản ứng viêm thần kinh mãn tính xảy ra ở bệnh và các bệnh thoái hóa thần kinh khác, các nhà nghiên cứu đã điều tra tác dụng chống viêm của nhân sâm trong não. Một số ginsenoside như Rd, Rg1, Re, Rg3, Rh2 và Rb1 đã được đề xuất để điều chỉnh phản ứng viêm thần kinh ở microglia nuôi cấy hoặc não được kích thích. 

Tác dụng chống viêm có thể liên quan đến đặc tính chống oxy hóa của nhân sâm. Trong một thí nghiệm điều trị mãn tính kéo dài 7 tháng, người ta đã gợi ý rằng điều trị ginsenosides 100 hoặc 200 mg/kg/ngày thông qua nước uống đã cải thiện tình trạng mất trí nhớ ở chuột bị lão hóa nhanh cùng với việc tăng mức chất chống oxy hóa trong huyết.

Mặc dù phần lớn tác dụng chống viêm của ginsenoside phụ thuộc vào sự điều hòa hoạt động của NF-κB, hoạt động chống viêm của một số ginsenoside như Rh2 đã được báo cáo là phụ thuộc vào các con đường truyền tín hiệu như protein hoạt hóa 1 và protein kinase A nhưng không phải bởi NF-κB. Ngoài ra, việc điều hòa các chất trung gian gây viêm như cytokine và nitric oxide dường như được điều hòa bởi các con đường truyền tín hiệu khác nhau, ví dụ, con đường protein kinase hoạt hóa mitogen và NF-κB ở các dòng tế bào khác nhau. Những kết quả này cho thấy việc điều hòa phản ứng viêm của tế bào bằng nhân sâm và saponin nhân sâm được điều hòa bởi loại tế bào và cách thức đặc hiệu của ginsenoside, điều này đòi hỏi phải phân tích kỹ các con đường truyền tín hiệu của tế bào liên quan.

Bệnh parkinson

Chủ yếu là do tác dụng chống oxy hóa mạnh và tác dụng bảo vệ thần kinh của nhân sâm và các hợp chất liên quan, nhiều nhà nghiên cứu đã điều tra tác dụng của nhân sâm đối với khả năng bảo vệ thần kinh trong nuôi cấy hoặc mô hình động vật của bệnh Parkinson. Một số nghiên cứu ban đầu sử dụng các dòng tế bào thần kinh nuôi cấy như PC12 cho thấy nhân sâm và ginsenosides cung cấp tác dụng chống oxy hóa, do đó bảo vệ các tế bào khỏi tổn thương oxy hóa do dopamine gây ra, hydrogen peroxide hoặc 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine.

Một số nhà nghiên cứu cũng sử dụng các nuôi cấy dopaminergic chính lấy từ não giữa chuột phôi và cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh một phần của ginsenoside Rg1 và Rb1 như được chứng minh bằng sự ức chế giảm chiều dài hoặc số lượng sợi thần kinh gây ra bởi chất chuyển hóa độc hại của 6-tetrahydropyridine, điều trị bằng 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP +). Tác dụng bảo vệ thần kinh lớn hơn một chút của ginsenoside Rg1 cũng đã được chứng minh trong việc làm giảm mất tế bào thần kinh chất đen do 6-tetrahydropyridine gây ra ở chuột C57/BL6, có thể thông qua mức độ tăng hoạt động của glutathione và superoxide dismutase. Rg1 cũng ức chế tình trạng quá tải sắt do 6-tetrahydropyridine gây ra và điều chỉnh biểu hiện của các chất vận chuyển sắt như chất vận chuyển kim loại hóa trị hai và ferroportin 1 trong chất đen.

Mặc dù có bằng chứng rõ ràng rằng ginsenoside Rg1 cho thấy tác dụng chống oxy hóa mạnh trong các mô hình bệnh Parkinson này, một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng các ginsenoside riêng lẻ như Rb1, Rg1 và Re có tác dụng phụ thuộc vào kích thích đối với việc điều hòa biểu hiện CD40 và hầu như không có tác dụng đối với sản xuất nitric oxide ở tế bào vi giao N9, trong khi chiết xuất P. notoginseng cho thấy tác dụng ức chế mạnh đối với biểu hiện CD40, biểu hiện cytokine, sản xuất nitric oxide và biểu hiện thụ thể chemokine bất kể danh tính của kích thích miễn dịch Cho rằng tác dụng chống viêm của chiết xuất P. notoginseng không được trung gian bởi thụ thể glucocorticoid vì chất ức chế dược lý của thụ thể glucocorticoid, RU-486, không thể đảo ngược tác dụng chống viêm của chiết xuất P. notoginseng.

Mặc dù phần lớn nguyên nhân gây bệnh bệnh Parkinson được cho là ngẫu nhiên, các khiếm khuyết về gen cũng góp phần vào quá trình sinh bệnh của bệnh Parkinson và các mô hình động vật dựa trên sự điều biến gen của các gen chính liên quan đến quá trình sinh bệnh bệnh Parkinson như LRRK2 và α-synuclein được tìm thấy trong bệnh Parkinson trội trên nhiễm sắc thể thường cũng như parkin, DJ-1 và PINK1 chịu trách nhiệm cho bệnh Parkinson lặn trên nhiễm sắc thể thường, cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế phân tử của bệnh Parkinson và các cơ hội mới để thiết kế và phát triển các tác nhân điều trị mới cho căn bệnh tàn phá này. Việc nghiên cứu các tác dụng điều trị và cơ chế phân tử và tế bào của nhân sâm trên các mô hình động vật này sẽ cung cấp thêm bằng chứng về hiệu quả của nhân sâm trong bệnh Parkinson.

Các rối loạn thần kinh khác

Bệnh Huntington

Là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi sự thoái hóa thần kinh tiến triển dẫn đến bất thường về vận động, bao gồm chứng múa giật và rối loạn tâm thần với chứng mất trí dần dần. Đặc điểm bệnh lý đặc trưng của bệnh Huntington là sự mở rộng polyglutamine trong huntingtin và mất các tế bào thần kinh gai trung bình ở thể vân, mặc dù cơ chế bệnh sinh chính xác cần được làm rõ. Bệnh Huntington là một căn bệnh không thể chữa khỏi, cần phát triển các thuốc thử điều trị hiệu quả. Sử dụng nuôi cấy trong ống nghiệm của tế bào thần kinh gai trung bình của thể vân thu được từ mô hình chuột YAC128HD, Wu et al. đã thử nghiệm các ginsenoside như Rb1, Rc, Rd, Re, Rg3, Rg5, Rh1 cũng như hỗn hợp Re và Rd, hỗn hợp Rk1 và Rg5 và hỗn hợp Rh4 và Rk3. Các tác giả báo cáo rằng nồng độ nanomolar của ginsenoside Rb1 và Rc và nồng độ micromolar của Rg5 bảo vệ hiệu quả các tế bào thần kinh gai trung bình YAC128 khỏi độc tính do glutamate gây ra, được trung gian bởi sự điều hòa nồng độ canxi nội bào. Các ginsenoside khác không có tác dụng.

Xơ cứng teo cơ một bên

Là một bệnh thoái hóa tế bào thần kinh vận động đặc trưng bởi tình trạng yếu cơ và liệt ở những cá thể bị ảnh hưởng. Hiện tại, sinh lý bệnh chính xác vẫn chưa được biết rõ, hầu hết các trường hợp đều là lẻ tẻ với một số yếu tố nguy cơ di truyền đã được xác định. Mặc dù thiếu thông tin bệnh lý học về bệnh, nhưng đã có báo cáo rằng đột biến ở gen sản xuất enzyme Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) có liên quan cao với các trường hợp mắc bệnh trong gia đình và động vật thí nghiệm có đột biến superoxide dismutase cho thấy kiểu hình giống xơ cứng teo cơ một bên. Sử dụng chuột chuyển gen B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1Gur, hiệu quả của chiết xuất nhân sâm, được cho vào nước uống, đã được thử nghiệm về sự khởi phát của các triệu chứng vận động cũng như tỷ lệ sống sót của chuột. Mặc dù không có mối quan hệ liều lượng-đáp ứng (40 và 80 mg/kg), chiết xuất nhân sâm đã làm chậm đáng kể nhưng yếu các triệu chứng khi dùng từ 30 ngày tuổi trở đi. Người ta vẫn chưa xác định được liệu tác dụng bảo vệ có liên quan đến tác dụng chống oxy hóa (và do đó là tác dụng bảo vệ thần kinh) hay tác dụng dinh dưỡng thần kinh của nhân sâm hay không.

BS. Phạm Thị Hồng Vân